Опис актуально на 11.11.2014

• Склад
• Форма випуску
• Фармакологічна дія
• Фармакодинаміка та фармакокінетика
• Показання до застосування
• Протипоказання
• Побічні дії
• Інтерферон, інструкція по застосуванню
• Передозування
• Взаємодія
• Умови продажу
• Умови зберігання
• Термін придатності
• Особливі вказівки
• Аналоги
• Інтерферон для дітей
• При вагітності і лактації)
• Відгуки
• Ціна, де купити

Склад

Склад препаратів інтерферону залежить від їхньої форми випуску.

Форма випуску

Препарати інтерферону мають наступні форми випуску:

• ліофілізований порошок для приготування очних і назальних крапель, ін'єкційного розчину;
• ін'єкційний розчин;
• очні краплі;
• очні плівки;
• назальні краплі і спрей;
• мазь;
• дерматологічний гель;
• ліпосоми;
• аерозоль;
• пероральний розчин;
• ректальні супозиторії;
• вагінальні супозиторії;
• імплантати;
• мікроклізми;
• таблетки (в таблетках інтерферон випускається під торговою маркою Энтальферон).

Фармакологічна дія

Препарати IFN відносяться до групи лікарських засобів противірусної та імуномодулюючої дії.

Всі IFN мають противірусну та протипухлинну дію. Не менш важливим вважається та їх властивість стимулювати до дії макрофаги — клітини, які відіграють важливу роль в ініціації клітинного імунітету.

IFN сприяють підвищенню резистентності організму до проникнення вірусів, а також блокують репродукцію вірусів при їх проникненні в клітку. Останнє обумовлюється здатністю IFN пригнічувати трансляцію матричної (інформаційної) РНК вірусу.

При цьому противірусну дію IFN не спрямоване проти певних вірусів, тобто IFN не характеризуються вирусоспецифичностью. Саме цим і пояснюється їх універсальність і широкий спектр противірусної активності.

Фармакодинаміка та фармакокінетика

Основним біологічним ефектом α-IFN є інгібування синтезу вірусних білків. Противірусна стан клітини розвивається протягом кількох годин після застосування препарату або індукції вироблення IFN в організмі.

При цьому IFN не впливає на ранні стадії репликативного циклу, тобто на стадії адсорбції, проникнення вірусу у клітку (пенетрацію) і вивільнення внутрішнього компонента вірусу в процесі його "роздягання".

Антивірусну дію α-IFN проявляється навіть у разі зараження клітин інфекційні РНК. IFN не проникає в клітину, а тільки вступає у взаємодію зі специфічними рецепторами на мембранах клітин (ганглиозидами або схожими з ними структурами, в яких містяться олигосахара).

Механізм активності IFN альфа нагадує дію окремих гликопептидных гормонів. Він стимулює активність генів, частина з яких бере участь у кодуванні утворення продуктів з прямим противірусною дією.

β інтерферони також володіють противірусною дією, яке пов'язане відразу з декількома механізмами дії. Інтерферон Бета активує N0-синтетазу, що в свою чергу сприяє підвищенню концентрації оксиду азоту всередині клітини. Останній відіграє ключову роль у придушенні розмноження вірусів.

β-IFN активує вторинні, ефекторні функції атуральных киллеров, лімфоцитів В-типу, моноцитів крові, тканинних макрофагів (мононуклеарних фагоцитів) і нейтрофільних лейкоцитів, які характеризуються антитілозалежної і антителонезависимой цитотоксичність.

Крім цього β-IFN блокує вивільнення внутрішнього компонента вірусу і порушує процеси метилювання РНК вірусу.

γ-IFN бере участь у регуляції імунної відповіді і регулює вираженість запальних реакцій. Незважаючи на те, що він володіє самостійним антивірусним і протипухлинним ефектом, гама-інтерферон дуже слабкий. При цьому він значною мірою посилює активність α - і β-IFN.

Після парентерального введення максимальна концентрація IFN в плазмі крові відзначається через 3-12 ч. Показник біодоступності — 100% (причому як після введення під шкіру, так і після введення у м'яз).

Тривалість періоду напіввиведення Т½ становить від 2 до 7 годин. Слідові концентрації IFN у плазмі крові не виявляються через 16-24 години.

Показання до застосування

IFN призначений для лікування вірусних захворювань, вражаючих респіраторний тракт.

Крім того, препарати інтерферону призначають пацієнтам з хронічними формами гепатитів В, С і Дельта.

Для лікування вірусних захворювань і, зокрема, гепатиту С використовується переважно IFN-α (причому обидві його форми — IFN-альфа 2b і IFN-альфа 2а). "Золотим стандартом" лікування гепатиту С прийнято вважати пегилированные інтерферони альфа-2b і альфа-2а. У порівнянні з ними звичайні інтерферони менш ефективні.

Гепатит С генотипу 1 рекомендується лікувати, застосовуючи пэгилированный IFN альфа-2а чи пэгилированный IFN альфа-2b (випускаються під торговими марками Пегасіс або Пегинтрон) в комбінації з рибавірином.

Генетичний поліморфізм, відзначається в гені IL28B, який відповідає за кодування IFN лямбда-3, викликає суттєві відмінності в ефекті лікування.

Пацієнти з генотипом 1 гепатиту С з звичайними алелями зазначеного гена, мають більше шансів досягти більш тривалих і більш виражених результатів лікування у порівнянні з іншими пацієнтами.

IFN також нерідко призначають пацієнтам з онкологічними захворюваннями: злоякісною меланомою, панкреатичними ендокринними пухлинами, неходжкінської лімфомою, карциноидными пухлинами; саркомою Капоші, обумовленої Снід; волосатоклеточным лейкоз, множинною миеломой, рак нирки і т. д..

Доцільним вважається його використання при тромбоцітеміі, ураженнях очей, спровокованих герпетичною інфекцією і аденовірусами, оперізувальному лишаї (γ-IFN), розсіяному склерозі (IFN β-1a), а також для профілактики грипу і ГРВІ.

Протипоказання

Інтерферон не призначають пацієнтам з підвищеною чутливістю до нього, а також дітям і підліткам, які страждають від важких психічних розладів і розладів нервової системи, які супроводжуються думками про самогубство і спробами самогубства, важкими і затяжними депресіями.

У комбінації з противірусним препаратом Рибавірином IFN протипоказаний пацієнтам, у яких діагностовано серйозні порушення в роботі нирок (стани, при яких КК менше 50 мл/хв).

Препарати інтерферону протипоказані при епілепсії (в тих випадках, коли відповідна терапія не дає очікуваного клінічного ефекту).

Побічні дії

Інтерферон відноситься до категорії препаратів, здатних викликати велику кількість побічних реакцій з боку різних систем і органів. У більшості випадків вони є наслідком введення інтерферону в/в, п/к або в/м, однак спровокувати їх можуть і інші фармацевтичні форми препарату.

Найбільш частими побічними реакціями на прийом IFN є:

• анорексія;
• нудота;
• озноб;
• тремтіння в тілі.

Дещо рідше відзначаються блювання, підвищена сонливість, відчуття сухості в роті, випадання волосся (алопеція), астенія; неспецифічні симптоми, що нагадують симптоми грипу; біль у спині, депресивні стани, скелетно-м'язові болідумки про суїцид і спробі суїциду, загальне нездужання, порушення смаку та концентрації уваги, підвищена дратівливість, розлади сну (часто безсоння), артеріальна гіпотензія, сплутаність свідомості.

До рідкісних побічних ефектів відносяться: біль праворуч у верхній частині живота, висипання на тілі (еритематозні та макулопапульозні), підвищена нервозність, болючість і виражене запалення в місці введення препарату в ін'єкційній формі, вторинна вірусна інфекція (у тому числі інфікування вірусом простого герпесу), підвищена сухість шкірного покриву, свербіж, різь в очах, кон'юнктивіт, помутніння зору, порушення функції слізних залоз, тривожність, лабільність настрою; психотичні розлади, включаючи галюцинації, підвищену агресію і т. д.; гіпертермія, диспепсичні симптоми, респіраторні порушення, втрата ваги, тахікардія, неоформлений стілець, міозит, гіпер - або гіпотіреоз, порушення слуху (аж до повної його втрати), утворення інфільтратів у легенях, підвищення апетиту, кровоточивість ясен, судоми у кінцівках, диспное, порушення функції нирок і розвиток ниркової недостатності, периферична ішемія, гіперурикемія, нейропатії і т. д..

Лікування препаратами IFN може спровокувати порушення репродуктивної функції. Дослідження на приматах показали, що інтерферон порушує менструальний цикл у жінок. Крім того, у жінок, які проходили курс лікування препаратами IFN-α, знижувався рівень естрогену і прогестерону в сироватці крові.

З цієї причини в разі призначення інтерферону жінкам дітородного віку слід використовувати бар'єрні засоби контрацепції. Чоловіків репродуктивного віку також рекомендується інформувати про потенційних побічних ефектах.

У поодиноких випадках лікування інтерфероном може супроводжуватися офтальмологічні розлади, які виражаються у вигляді крововиливів у сітківку ока, ретинопатії (включаючи набряк макули), вогнищеві зміни сітківки, зниження гостроти зору та/або обмеження полів зору, набряк дисків зорових нервів, неврит очного (другого черепномозгового) нерва, обструкція артерій або вен сітківки.

Іноді на тлі прийому інтерферону можуть розвиватися гіперглікемія, симптоми нефротичного синдрому, діабету, ниркової недостатності. У пацієнтів з цукровий діабет може погіршуватися клінічна картина захворювання.

Не виключається ймовірність виникнення коліту, панкреатиту, цереброваскулярної геморагії, інфаркту міокарда, мільтиформної еритеми, некрозу тканин в місці ін'єкції, кардіальної та цереброваскулярної ішемії, гипертриглицеридермии, саркоїдозу (або ж загострення його течії), синдромів Лайєлла і Стівенса-Джонсона.

Використання інтерферону в монотерапії або в поєднанні з Рибавірином у поодиноких випадках може спровокувати апластичну анемію (АА) або навіть ПАККМ (повну аплазії червоного кісткового мозку).

Зафіксовані також випадки, коли на тлі лікування препаратами інтерферону у пацієнта розвивалися різні аутоімунні і иммуноопосредованные розлади (у тому числі хвороба Верльгофа і хвороба Мошковица).

Інтерферон, інструкція по застосуванню

Інструкція із застосування інтерферонів альфа, бета і гамма вказує, що перед тим, як призначити пацієнту препарат, рекомендується визначити, наскільки чутлива до нього мікрофлора, яка стала причиною захворювання.

Спосіб введення інтерферону лейкоцитарного людського визначається залежно від поставленого діагнозу пацієнту. В більшості випадків його призначають у вигляді підшкірних ін'єкцій, але в ряді випадків препарат допускається вводити у м'яз або вену.

Дозу для лікування, підтримуючу дозу та тривалість лікування визначають залежно від клінічної ситуації та відповіді організму пацієнта на призначену йому терапію.

"Дитячий" інтерферон — це свічки, краплі і мазь.

Інструкція із застосування інтерферону для дітей рекомендує використовувати цей препарат як лікувальний, так і як профілактичний засіб. Дозу для немовлят і дітей більш старшого віку підбирає лікар.

У профілактичних цілях INF застосовують у вигляді розчину, для приготування якого використовують дистильовану або кип'ячену воду кімнатної температури. Готовий розчин забарвлений в червоний колір і опалесцирует. Зберігати його слід в холоді не більше 24-48 годин. Препарат закапують у ніс дітям і дорослим.

При вірусних офтальмологічних захворюваннях препарат призначають у формі крапель для очей.

Рекомендована доза для закапування в кон'юнктивальну порожнину ураженого інфекцією очі — 2 краплі капають їх через кожні дві години). Кратність закапувань — не менше 6 в добу.

Як тільки вираженість симптомів захворювання зменшується, обсяг інстиляцій слід зменшити до однієї краплі. Курс лікування — від 7 до 10 днів.

Для лікування уражень, викликаних вірусами сімейства герпесу, мазь тонким шаром наносять на уражені ділянки шкіри і слизових два рази на добу, витримуючи 12-тичасовые інтервали. Курс лікування — від 3 до 5 днів (поки повністю не відновиться цілісність порушеного шкірного покриву і слизових).

Для профілактики ГРЗ і грипу необхідно змащувати маззю носові ходи. Кратність процедур протягом 1-ї і 3-й тижні курсу — 2 рази на добу. В період 2-ї тижня рекомендується зробити перерву. У профілактичних цілях інтерферон слід використовувати протягом усього періоду епідемії респіраторних захворювань.

Свічки інтерферон вводять ректально. Рекомендована інструкцією доза — 1 супозиторій 1 або 2 рази на добу. Курс лікування — від 5 до 10 днів.

Тривалість реабілітаційного курсу у дітей, у яких часто виникають рецидивуючі вірусно-бактеріальні інфекції респіраторного тракту, ЛОР-органів, рецидивуюча інфекція, викликана вірусом простого герпесу, становить два місяці.

Таблетки інтерферону рекомендується приймати у дозі, рівній 2050 МО на кожен кілограм ваги пацієнта (але не більше 1000000 МО).

Як розводити і як застосовувати інтерферон в ампулах?

Інструкція із застосування інтерферону в ампулах вказує, що перед вживанням ампулу необхідно розкрити, влити в неї воду (дистильовану або кип'ячену) кімнатної температури до позначки на ампулі, що відповідає 2-му мл.

Вміст обережно струшують до повного розчинення. Розчин вводять в кожен носовий хід двічі на добу по п'ять крапель, витримуючи інтервали між введеннями не менше шести годин.

У лікувальних цілях IFN починають приймати при появі перших симптомів грипу. Ефективність препарату тим вище, чим раніше пацієнт почне його прийом.

Найбільш ефективним вважається інгаляційний спосіб (через ніс або рот). Для однієї інгаляції рекомендується брати вміст трьох ампул препарату, розчинений у 10 мл води.

Воду попередньо підігрівають до температури не більше +37 °С. Процедури інгаляції проводять двічі на добу, витримуючи між ними інтервал не менше одного-двох годин.

При розпиленні або закапуванні вміст ампули розчиняють у двох мілілітрах води і вводять по 0, 25 мл (або по п'ять крапель) в кожний носовий хід від трьох до шести разів на день. Тривалість лікування — 2-3 дні.

Краплі в ніс для дітей в профілактичних цілях закопують (по 5 крапель) два рази в день, на початковій стадії розвитку захворювання частоту інстиляцій збільшують: препарат слід вводити не менше п'яти-шести разів на добу через кожні годину або два.

Багатьох цікавить, чи можна капати в очі розчин інтерферону. Відповідь на це запитання ствердна.

Передозування

Випадки передозування інтерфероном не описані.

Взаємодія

β-IFN сумісний з кортикостероїдними препаратами і АКТГ. Не слід приймати в період лікування миелосупрессивными лікарськими засобами, в т. ч. цитостатиками (це може спровокувати адитивний ефект).

З обережністю β-IFN призначають із засобами, кліренс яких в значній мірі залежить від системи цитохрому Р450 (протиепілептичні препаратидеякі антидепресанти та ін).

Не слід одночасно приймати α-IFN і Телбивудин. Одночасне застосування α-IFN провокує взаємне посилення дії щодо ВІЛ. При спільному застосуванні з фосфазидом може взаємно підвищуватися миелотоксичность обох препаратів (рекомендується ретельно стежити за змінами кількості гранулоцитів і рівня гемоглобіну).

Умови продажу

Для відпуску препарату потрібний рецепт.

Умови зберігання

Інтерферон зберігають у прохолодному, захищеному від сонячних променів місці при температурі від +2 до +8°С. Список Б.

Термін придатності

24 місяці. Готовий розчин інтерферону при кімнатній температурі зберігає стабільність протягом 3-х діб.

Особливі вказівки

Інтерферон — що це таке?

Інтерферони — це клас володіють подібними властивостями глікопротеїнів, які виробляються клітинами хребетних у відповідь на вплив різного роду індукторів як вірусної, так і не вірусної природи.

Згідно Вікіпедії, щоб біологічно активну речовину було кваліфіковано як інтерферону, воно повинно мати білкову природу, володіти вираженою противірусною активністю по відношенню до різних вірусамяк мінімум, в гомологічних (подібних) клітинах, "опосередкованих клітинними метаболічними процесами, що включають синтез РНК та білка".

Класифікація IFN, запропонована ВООЗ і інтерфероновою комітетом, ґрунтується на відмінностях в їх антигенних, фізичних, хімічних і біологічних властивостях. Крім того, вона враховує їх видову належність і клітинне походження.

За антигенності (антигенної специфічності) IFN прийнято ділити на кислотостійкі і кислотолабильные. До кислотоустойчивым відносяться альфа і бета-інтерферони (їх ще називають IFN I типу). Кислотолабильным є інтерферон гамма (γ-IFN).

α-продукують IFN лейкоцити периферичної крові (лейкоцити В - і Т-типу), тому що раніше він позначався як лейкоцитарый інтерферон. В даний час налічується принаймні 14 його різновидів.

β-IFN виробляють фібробласти, тому його також називають фибробластным.

Колишнє позначення γ-IFN — імунний інтерферон, виробляють ж його стимульовані лімфоцити Т-типу, NK-клітини (нормальні (натуральні) кілери; від англійського "natural killer") і (приблизно) макрофаги.

Основні властивості та механізм дії IFN

Всі без винятку IFN характеризуються поліфункціональної активністю відносно клітин-мішеней. Найбільш загальним їх властивістю є здатність індукувати в них противірусна стан.

Інтерферон використовується як лікувально-профілактичний засіб при різних вірусних інфекціях. Особливістю препаратів IFN є те, що їх дія слабшає при повторних ін'єкціях.

Механізм дії IFN пов'язаний з його здатністю стримувати вірусні інфекції. В результаті лікування препаратами інтерферону в організмі пацієнта навколо вогнища інфекції утворюється своєрідний бар'єр із стійких до вірусу неінфікованих клітин, який перешкоджає подальшому поширенню інфекції.

Взаємодіючи з ще непошкодженими (інтактними) клітинами, він перешкоджає реалізації репродуктивного циклу вірусів за рахунок активації певних клітинних ферментів (протеїнкіназ).

Найбільш важливими функціями інтерферонів вважають здатність пригнічувати гемопоез; модулювати імунну відповідь організму і реакцію запалення; регулювати процеси проліферації і диференціації клітин; пригнічувати ріст і перешкоджати розмноженню вірусних клітин; стимулювати експресію поверхневих антигенів; придушувати окремі функції лейкоцитів В - і Т-типу, стимулювати активність NK-клітин і т. д..

Використання IFN у біотехнології

Розробка методів синтезу та високоефективної очищення лейкоцитарного і рекомбінантного інтерферонів в кількостях, достатніх для виробництва лікарських препаратів, дозволили відкрити можливість застосування препаратів IFN для лікування пацієнтів, у яких діагностовано вірусний гепатит.

Відмінною особливістю рекомбінантних IFN є те, що їх отримують поза людського організму.

Так, наприклад, рекомбінантний інтерферон бета-1а (IFN β-1а) отримують з клітин ссавців (зокрема, з клітин яєчників китайського хом'яка), а схожий з ним за своїм властивості інтерферон бета-1b (IFN β-1b) виробляється належить до сімейства ентеробактерій кишковою паличкою (Escherichia coli).

Препарати-індуктори інтерферону — що це таке?

Індукторами IFN є препарати, які самі не містять інтерферон, але при цьому стимулюють його вироблення.

Індукторами інтерферону є Актавирон, Кагоцел, Неовір, Ридостин, Тилорон, Циклоферон та ін.

Аналоги

Кожен тип інтерферону має аналоги. Препарати інтерферону альфа-2а — Реаферон, Роферон. Рекомбінантний людський інтерферон альфа 2b випускається під торговими марками Інтрон-А, Интрек, Віферон.

Використовувані в клініці препарати інтерферону альфа-2С — це Берофор, Эгиферон, Велферон.

Препарати β-IFN: Бетасерон, Фрон.

Препарати γ-IFN: Гаммаферон, Иммуноферон, Имукан.

Інтерферон для дітей

Згідно інструкції, дітям препарати інтерферону показано:

• при інфекційно-запальних захворюваннях респіраторної системи;
• при менінгіті;
• при сепсисі;
• для лікування дитячих вірусних інфекцій (наприклад, паротиту або вітряної віспи);
• для лікування хронічних вірусних гепатитів.

Також IFN використовують в терапії, метою якої є реабілітація часто хворіючих респіраторними інфекціями дітей.

Найбільш оптимальний варіант прийому для дітей - краплі в ніс: інтерферон при такому використанні не проникає в ШКТ (перед тим як розвести препарат для носа, воду слід підігріти до температури 37°С).

Для немовлят інструкція рекомендує призначення інтерферону при різного роду інфекційних захворюваннях, включаючи захворювання респіраторної системи та внутрішньоутробні інфекції.

Для немовлят інтерферон призначають у формі супозиторіїв (150 тисяч МО). Свічки для дітей слід вводити по одній 2 рази на добу, витримуючи між введеннями 12-годинні інтервали. Курс лікування — 5 днів. Щоб повністю вилікувати у дитини ГРВІяк правило, достатньо одного курсу.

У профілактичних цілях рекомендована мазь. Нею необхідно змащувати дитині ніс два рази на добу через кожні 12 годин.

Для лікування слід брати по 0, 5 г мазі два рази на добу. Лікування триває в середньому 2 тижні. Протягом наступних 2-4 тижнів мазь застосовують 3 рази на тиждень.

Численні позитивні відгуки про препарат свідчать про те, що у цій лікарській формі він також зарекомендував себе як ефективний засіб для лікування стоматиту і запалитися мигдалин. Не менш ефективними є і інгаляції з інтерфероном для дітей.

Ефект від застосування препарату збільшується в рази, якщо для його введення використовується небулайзер (необхідно використовувати прилад, що розпорошує частинки з діаметром понад 5 мкм). Інгаляції через небулайзер мають свою специфіку.

По-перше, інтерферон необхідно вдихати через ніс. По-друге, перед використанням приладу в ньому необхідно відключити функцію підігріву (IFN — це білок, при температурі понад 37°С він руйнується).

Для інгаляцій в небулайзере вміст однієї ампули розводять у 2-3 мл дистильованої або мінеральної води (можна також використовувати для цих цілей фізрозчин). Отриманого обсягу вистачає на одну процедуру. Кратність процедур протягом доби — від 2 до 4.

Важливо пам'ятати, що тривале лікування дітей інтерфероном не рекомендовано, оскільки до нього не розвивається звикання і, отже, не розвивається очікуваний ефект.

Інтерферон при вагітності

Інтерферон не рекомендується використовувати при вагітності і в період годування дитини груддю.

Виняток можуть становити випадки, коли очікувана користь для майбутньої матері буде перевищувати ризик виникнення побічних реакцій і шкідливий вплив на розвиток плода.

Не виключена можливість виділення компонентів рекомбінантного IFN з грудним молоком. У зв'язку з тим, що не виключається ймовірність впливу на плід через молоко, IFN не призначають жінкам, що годують.

В крайньому випадку, коли уникнути призначення IFN не можна, під час терапії жінці рекомендується відмовитися від годування груддю. Щоб пом'якшити побічну дію препарату (виникнення симптомів, схожих з симптомами грипу), рекомендується одночасне призначення з IFN парацетамолу.

Відгуки про Інтерфероні

Більшість відгуків про интерферонах альфа, бета і гамма — позитивні. Засіб рекомендує більше 95% пацієнтів, які застосовували ці препарати для лікування.

Відгуки про інтерфероні для дітей дозволяють зробити висновок, що препарат не тільки дозволяє вилікувати вже хвору дитину, але й істотно підвищує його імунітет, що в подальшому дозволяє дитячому організму протистояти інфекцій.

Ціна Інтерферону

Ціна Інтерферону в ампулах залежить від обсягу ампул, від того, яка фармацевтична компанія виробляє цей препарат, а також від того, в якій аптеці він продається.

Середня ціна Інтерферону альфа-2b в українських аптеках — від 63 до 75 грн за упаковку з 10 ампул. Купити уколи в російських аптеках можна в середньому за 71-85 рублів.

Ціна Інтерферон бета 1а і 1b від 2, 5 до 4, 5 тисяч грн в Україні та від 13 до 28 тисяч рублів в Росії.

Пегілірований Інтерферон в Україні продають по 1, 8-3, 2 тисячі грн, у Росії його ціна коливається в межах від 7 до 16 тисяч рублів. Більш точно дізнатися, скільки коштує препарат, можна, зателефонувавши в конкретну аптеку.

На краплі в ніс Інтерферон ціна починається від 74 грн. У російських аптеках краплі в ніс для дітей можна придбати від 187 рублів.

Ціна свічок Інтерферон для дітей — від 46 грн в Україні і від 300 рублів в Росії.

Ціни на Інтерферон альфа і Рибавірин, як і ціни на таблетки, дуже сильно варіюють.